人类对抗衰的追求有多大，在这个路上走得就有多猛！

肉毒素注射已久负盛名，用来抚平皱纹，瘦脸。肉毒素是肉毒杆菌分泌的一种神经毒素蛋白，是已知的最毒的天然物质之一，纯化结晶的肉毒毒素1mg能杀死2亿只小鼠。1986年，加拿大一位眼科教授发现肉毒素可以使肌肉松弛下来，达到舒展皱纹的效果；于是，肉毒素注射迅速风靡全球。

虽然肉毒素注射证明是安全的，但前提是注射的剂量和部位要控制好，这种刀尖上跳舞的技艺既令人心动又让人害怕。2002年，LIPOTEC公司研制开发出了一个和肉毒素性能一致的活性肽并申请了专利，商品名Argireline（阿基瑞林，俗称六胜肽），就是大名鼎鼎的类肉毒素，INCI名乙酰基六肽-8。这个原料同样风靡世界至今，不论大品牌还是小工厂，抗衰的成分总少不了它的身影。

时间到了2019年，LIPOTURE公司研发了一个更强的抗皱的神经干扰肽——乙酰基六肽-1，也申请了专利，就是现今市面上宣传的六胜肽PRO——六胜肽的升级。

本文就神经性抗皱的活性肽的机理做一些简单说明。内容大量参考网络以及同行资料，有不对之处，请多指正，有侵权之处，请联系我司删除。

神经信号经过突触传递，这个过程简述如下：

详见https://www.bilibili.com/video/BV1Ry4y1t7B9（*可以复制以上网址到浏览器打开）

神经性抗皱的成分理论上就是阻断神经信号的传递，使肌肉放松，而只要阻断该通路的任何一个路径，就能起到效果。我们市面上经常见到的乙酰基六肽-8、芋螺毒素、红蝎毒素、类蛇毒等都是这个机理，只是阻断的路径有差别。

图1.神经信号的传递示意图

肉毒素是一种生物毒素类肌肉松弛剂，通过破坏肌肤中的神经肌肉接头(NMJ)小体关联蛋白(SNAP-25)，从而抑制乙酰胆碱(Ach)的释放，阻断神经肌肉传导，导致肌肉松弛性麻痹，抑制肌肉收缩来达到去皱的功效。

图2. 肉毒素的作用机理

乙酰基六肽-8是一种神经递质抑制类仿生肽，它的多肽结构来源于人体自身的SNAP-25（突触小体相关蛋白）N端的一个片段，并进行了一些化学修饰。乙酰基六肽-8参与竞争 SNAP - 25在融泡复合体的位点, 从而影响复合体的形成。当融泡复合体稍有不稳定, 囊泡不能有效释放神经递质, 从而致使肌肉收缩减弱,防止皱纹的形成。

由于肉毒素的分子量比较大，只能通过注射来达到效果，因此限制了它的使用。乙酰基六肽-8的分子量不到900，可以通过涂抹进入皮肤，所以也称为“涂抹式肉毒素”。

虽然乙酰基六肽-8的作用已被公认，但由于其作用时间较为漫长，为了追求极致的效果，人们发现芋螺毒素具有非常高效的神经传导阻滞能力，2013年，瑞士的ACTIVEN申请了专利，就是这几年爆火的芋螺肽—— XEP-018，具有神奇的即时抚平皱纹的能力。

芋螺毒素由芋螺毒液管和毒囊内壁的毒腺所分泌，利用长吻末端齿舌射出，来捕猎食物和防御。保守估计有5万多种结构，XEP-018属于μ-芋螺毒素，有22个氨基酸，3对二硫键，具有三维空间结构，属于一个小分子蛋白质，分子量2375（见图3）。芋螺毒素的作用机理是可以阻断钠离子通道（NaV1.4），进而迅速阻断神经信号的传递（见图4）。市场上还有红蝎毒素、蜘蛛毒素、蜂毒等，与芋螺毒素的作用机理基本一致，主要作用于钠离子通道。

图3. 芋螺肽的结构（黄色显示的二硫键是单个芋螺肽分子的最低能量结构）

图4. 芋螺毒素的作用靶点（注：Botox是肉毒素）

芋螺肽具有22氨基酸，3对二硫键，是目前合成多肽产品中天花板级的存在，它的结构如下：

5-oxo-L-脯氨酰-甘氨酰-L-半胱氨酰-L-半胱氨酰-L-天冬酰胺酰-甘氨酰-L-脯氨酰-L-赖氨酰-甘氨酰-L-半胱氨酰-L-丝氨酰-L-丝氨酰-L-赖氨酰-L-色氨酸-L-半胱氨酰-L-精氨酰-L-α-天冬氨酰-L-组氨酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-L-半胱氨酰-L-半胱氨酰-NH2,环状(3→15)，(4→21)，(10→22)-tris(二硫化物); 具体的三维结构可见

https://www.rcsb.org/3d-sequence/2YEN

该网站对该化合物的结构和性质有非常详细的描述，支持三维构象旋转。（*可以复制以上网址到浏览器打开）

在合成芋螺肽的过程中，氨基酸需要一个一个接上去（每一步产率不可能做到100%，经过二十多步的接序，产率已经很低，然后分离提纯），接完之后再进行折叠，即将二硫键连接起来，整个过程非常复杂，所以在实验室合成一批次芋螺肽需要一个月之久。芋螺肽通过二硫键维持空间构型，也是它的活性来源。我们最熟知的二硫键是谷胱甘肽的氧化形态，还有我们烫发卷发就是通过打开二硫键然后重新配对二硫键，所以如何让二硫键接到正确的位置也是首要考虑的问题，如图3的构型是芋螺肽最低能量态，也是有效形态。二硫键并不是很稳定，在溶液中，二硫键比较容易断开，巯基-SH水解生成H2S（参考硫辛酸，虽然硫辛酸是二硫键而不是游离的巯基，但在配方中也非常容易发臭），产品的性能遭到破坏，这也是芋螺肽一般要冷藏保存的原因（做到配方中之后，因为有其它保护成分，所以失活会慢很多，具体分析请见本公众号之前的文章，在甘油葡糖苷系列、肌肽与脱羧肌肽系列、高分子增稠剂系列都有相关的阐述）。另外芋螺肽分子量比较大，必须要经过促渗才能进入皮肤，作用非常迅速。

综上，绝大多数活性肽的序列远没有芋螺肽那么复杂，也不涉及三维空间结构，所以一个公司如果芋螺肽的品质优秀，其它活性肽的品质完全可以保证，当然芋螺肽的价格也是天花板级的存在。

图5. 氧化型谷胱甘肽的结构

图6. 硫辛酸的结构

另外还有一个非常常见的小分子肽——类蛇毒肽（INCI名：二肽二氨基丁酰苄基酰胺二乙酸盐），是2006年帝斯曼研发的一个三肽，商品名SYN-AKE。类蛇毒肽可以结合乙酰胆碱受体ε亚单位，占据了乙酰胆碱的位置，好比把锁眼堵住，这时候作为钥匙的乙酰胆碱就没有了用武之地，神经兴奋传递被阻断，肌肉细胞就不收缩了。根据官方宣传，类蛇毒肽具有比乙酰基六肽-8更强大的效果，而且具有明显的即时作用。

图7. 类蛇毒肽的作用机理

以上是市面上主要的神经抗皱肽产品，作用通路比较单一，所以我们在设计配方的时候都选择复配，能起到更好的效果。最新的六胜肽Pro——乙酰基六肽-1则具有多通路作用位点，效果颇为惊艳。

乙酰基六肽-1本为促黑肽，由于西方白人的皮肤中缺少黑色素保护，他们又推崇小麦色皮肤，喜欢日光浴，紫外线照射使他们更容易患皮肤癌。乙酰基六肽-1能加速黑色素的合成（与九肽-1的作用靶点一致，作用效果相反），不用晒太阳就能获得黝黑的皮肤。但是将该活性肽的氨基酸序列稍加改变（氨基酸组成不变）就获得了具有强大抗皱能力的肽。

乙酰基六肽-1能同时作用于突触前膜和后膜，效率更高，即时效果更明显，相比芋螺肽不稳定的结构，乙酰基六肽-1不易变性，作用时间更持久，功效大约比乙酰基六肽-8强3-4倍，机理如下：

1、抑制37% SNARE的形成（乙酰基六肽-8的作用靶点）

2、减少29%的乙酰胆碱的释放

3、趋稳定化乙酰胆碱受体

4、减少乙酰胆碱受体簇

5、抑制钙离子内流和结合

现在还有一个问题，为什么阻断神经信号，能起到抗皱的作用？这个抗皱的效果是否可以得到保持？如果不用了之后，是否会恢复之前的状态？

首先神经阻断类的肽主要针对于动力性皱纹，这种皱纹是表情肌长期收缩的结果，主要表现在额肌的抬眉纹、皱眉肌的眉间纹、眼轮匝肌的鱼尾纹、口轮匝肌的口角纹和唇部竖纹、颧大肌和上唇方肌的颊部斜纹等。当阻断神经信号之后，肌肉的收缩减弱，皱纹得到一定程度的抚平。就像一张皱了的纸，经过一段时间的重压，再拿出来的时候，就会变得平整。另外皮下的胶原一直处在水解、重生的重复过程中，当我们为这个区域加上限定条件后，胶原就会在这个模子里生长，将以前的皱纹填平。所以这类型的产品，坚持使用一段时间，都会起到一个比较好的作用，众多的产品应用数据也证实了这个结果。

根据乙酰基六肽-1的特点，现我们提出一种应用搭配方案，乙酰基六肽-1+三肽-10瓜氨酸和水解胶原。

三肽-10瓜氨酸是一种新型蛋白四肽，可弥补由衰老引起的成纤维细胞功能减弱。它能影响胶原蛋白，调控胶原微纤维形成，增强胶纤维稳定性。通过确保原纤维直径和空间结构统一，三肽-10瓜氨酸有助于保持皮肤完整性和柔软度，维持皮肤的高保湿性，使皮肤柔软有弹性。

水解胶原的平均分子量大约800，前文说过，胶原蛋白一直处在水解、重生的过程中，胶原蛋白降解时，会释放一些水溶性的肽（很多活性肽是胶原肽的序列，例如三肽-1、五肽-4等），它们会刺激成纤维细胞启动新的胶原蛋白的合成。大分子的胶原也具有信号传递和诱导的作用，这也是胶原的作用机理，它们并不简单是给皮肤合成胶原提供原料，更重要的是起到信号传递，刺激机体尽快合成胶原来填补水解的部分。水解胶原的分子量小，更易透皮，效率更高。

初步测试，效果令人满意。我司有单独的乙酰基六肽-1，也有复配好的原料，欢迎各位工程师索样测试。

参考文献

[1] 乙酰基六肽-8||阿基瑞林https://zhuanlan.zhihu.com/p/288011151

[2] 用于化妆品和医药的肽和组合物 CN 112040969 A，LIPOTURE

[3] 包含μ-芋螺肽的化妆品组合物 CN 104334155 A，ACTIVEN

[4] 护肤中的“胜肽”到底是什么https://www.zhihu.com/question/24467774?ivk_sa=1024320u[5] 美容肽行业概览https://mp.weixin.qq.com/s/8eOdkn0VQftef0GN7qoPbA

复制